Em novembro de 2024, Kallimath e colaboradores publicaram na revista BMC Pediatrics um estudo clínico unicêntrico randomizado e controlado para comparar a eficácia de sildenafil versus bosentana no tratamento da Hipertensão Pulmonar Persistente Neonatal (HPPN), que são mais baratos e acessíveis que o óxido nítrico inalatório. Neste artigo, traremos as principais contribuições dessas diretrizes.
Metodologia
Hipertensão Pulmonar Persistente Neonatal (HPPN) foi definida como Pressão Sistólica Arterial Pulmonar (PSAP) > 35 mmHg estimada por ecocardiografia e demanda de fração inspirada de oxigênio (FiO2) > 21% em neonatos prematuros e a termo.
O estudo clínico unicêntrico randomizado e controlado com pareamento 1 para 1 foi registrado no Comitê de Ética e Pesquisa, feito em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de Hospital-Escola Terciário na Índia de julho de 2022 a janeiro de 2024.
O desfecho primário foi a redução em 25% da PSAP dentro das primeiras 48 horas após o início da medicação. Os desfechos secundários analisados foram alterações na FiO2 e SpO2, duração da ventilação, internação hospitalar, suporte respiratório, mortalidade e tempo necessário para atingir a alimentação completa.
Incluíram neonatos a termo e prematuros a partir de 34 semanas de idade gestacional (IG). Excluíram neonatos com cardiopatia congênita (exceto canal arterial patente, defeito septal ventricular muscular único < 4 mm ou defeito septal atrial < 6 mm), hérnia diafragmática congênita, anomalias congênitas letais e os neonatos que estavam em uso de vasodilatadores pulmonares antes da randomização (mesmo se fosse milrinona) no momento da inscrição.
O sildenafil foi prescrito 2 mg/kg/dose de 6/6 horas via cateter nasogástrico (CNG), era uma solução feita com 1 comprimido de 20mg diluído em 20 mL de água destilada. A bosentana foi prescrita 1 mg/kg/dose de 12/12 horas CNG, era uma solução feita com 1 comprimido de 62,5 mg diluído em 30 mL de água destilada.
Eventos adversos graves como hipotensão sistêmica, hemorragia pulmonar ou disfunção hepática eram notificados. Se a HPPN persistisse no momento da interrupção do medicamento do estudo, a milrinona ou outro vasodilatador era usado como terapia alternativa, sendo considerada falha do tratamento.
Uma vez que a PSAP diminuia abaixo de 30 mmHg e a necessidade de FiO2 era de 0,21 (com ou sem suporte respiratório), os medicamentos eram reduzidos e interrompidos conforme o protocolo. O intervalo de dosagem de sildenafil oral era reduzido a cada 24 horas primeiro para 6/6 horas, depois para 8/8 horas, em sequência para 12/12 horas, então para regime de 24 h e finalmente interrompido. A bosentana oral era reduzida a cada 24 horas para 24/24 hs e depois interrompido.
Resultados
Trinta e seis neonatos foram analisados (18 em cada grupo). As PSAPs iniciais foram semelhantes em ambos os grupos assim como as caracteríisticas clínicas. O tempo mediano (IQR) para o desfecho primário (redução de 25% da PSAP em 48 h) foi de 36 horas (24–48 horas) e 96 horas (48–120 horas) nos grupos sildenafil e bosentana, respectivamente (P valor = 0,008). Houve também uma necessidade maior de adicionar outros vasodilatadores pulmonares no grupo bosentana (11 casos, 61,1%) em comparação ao grupo sildenafil (3 casos, 16,6%) com P valor = 0,006. Dos 3 neonatos que tiveram falha terapêutica com sildenafil, um teve diagnóstico de Síndrome Inflamatória Multissistêmica neonatal relacionada com covid-19 (MIS-N) que foi o único caso de morte no estudo decorrente de choque resistente à catecolamina.
Ambos os fármacos foram bem tolerados sem relato de eventos adversos graves. Não houve diferença estatística na duração mediana (IQR) da ventilação invasiva, ventilação não invasiva, número de dias para atingir a alimentação completa, tempo necessário para atingir o ar ambiente e desmame do suporte respiratório) e tempo de internação hospitalar.
Conclusão: Sildenafil ou bosentana oral para Hipertensão Pulmonar Persistente Neonatal
O sildenafil foi associado à redução mais rápida de PSAP e FiO2 comparado à bosentana em neonatos com HPPN. Ambos foram bem tolerados. Algo que chama atenção no estudo é que os comprimidos foram diluídos em água destilada e essa forma de diluição pode não garantir concentração homogênea da solução, podendo fornecer dose errática. O ideal é que fosse feita solução em farmácia de manipulação, mas nem sempre temos acesso a manipulação de forma mais adequada na prática pediátrica. Mais estudos de grande escala são necessários para avaliar a mortalidade e o neurodesenvolvimento a longo prazo de neonatos que foram tratados com bosentana e sildenafil. Também é necessário avaliar sua eficácia comparando com outros vasodilatadores pulmonares.