O ensaio VESALIUS-CV investigou de forma rigorosa o impacto do inibidor de PCSK9 evolocumabe na prevenção primária ampliada de eventos cardiovasculares maiores (MACE) em indivíduos com aterosclerose estabelecida ou diabetes de alto risco, porém sem infarto de miocárdio ou acidente vascular cerebral. Trata-se de estudo internacional, multicêntrico, duplo-cego e planejado, rotineiro em 774 centros de 33 países, envolvendo 12.257 participantes sob terapia otimizada de redução lipídica. A população, predominantemente composta por indivíduos brancos (93%) e com idade mediana de 66 anos, apresentou elevada prevalência de diabetes (aproximadamente 60%), sendo metade definida como diabetes de alto risco. Cerca de dois terços pertencem a alguma categoria de aterosclerose, abrangendo doença coronariana, doença cerebrovascular ou doença arterial periférica sem eventos isquêmicos avisos. Todos os participantes exibiram LDL-colesterol basal ≥90 mg/dl ou níveis elevados de outros lipídios aterogênicos, apesar de 92% estarem em tratamento hipolipemiante otimizado, incluindo 72% em terapia de alta intensidade.
Os participantes foram randomizados para evolocumabe 140 mg a cada duas semanas ou placebo, com acompanhamento médio de 4,6 anos. Reduções robustas e sustentadas de LDL-colesterol foram observadas no subestudo lipídico: queda média de 55% em relação ao placebo, com diferença absoluta de –63 mg/dl na 48ª semana. O LDL mediano alcançou no grupo evolutivo foi de 45 mg/dl, com reduções paralelas em colesterol não-HDL e apolipoproteína B. Esses resultados confirmam a capacidade de inibição de PCSK9 de atingir níveis lipídicos inferiores aos atualmente recomendados por diretrizes de prevenção cardiovascular, inclusive na ausência de eventos isquêmicos prévios.
Em termos de eficácia clínica, o desenvolvimento evolutivo é de maneira significativa na incidência dos dois estágios primários. Para o desfecho composto 3-point MACE (morte por doença coronariana, infarto do miocárdio ou AVC isquêmico), foi estimulado redução relativa de 25% (hazard ratio de 0,75), com estimativas de Kaplan–Meier em 5 anos de 6,2% versus 8,0% para evolução e placebo, respectivamente. Para o estágio ampliado de MACE de 4 pontos (que adiciona revascularização arterial guiada por isquemia), houve redução relativa de 19% (taxa de risco de 0,81). Além disso, múltiplas etapas secundárias fortaleceram o benefício: reduções de 21% a 36% no infarto do miocárdio, revascularização dirigida por isquemia, combinações envolvendo mortalidade cardiovascular e eventos isquêmicos. Embora a análise hierárquica tenha inferências limitadas sobre alguns desfechos, os dados observacionais sugeriram redução de morte cardiovascular e de mortalidade por todas as causas.
A consistência dos efeitos foi observada em todos os subgrupos clínicos relevantes, independentemente de idade, sexo, região geográfica, tipo de doença avançada, intensidade de estatina ou uso de ezetimiba. Esses achados sugerem benefício contínuo ao longo de toda a faixa de risco representada no espectro de aterosclerose sem eventos avisos e em diabetes de alto risco, ampliando significativamente o escopo populacional para que o impacto da PCSK9 seja mostrado eficaz.
Conclusão
Os resultados devem ser interpretados à luz das limitações, incluindo predominância de indivíduos brancos e inclusão de subgrupos com menor intensidade de tratamento hipolipemiante basal. Ainda assim, a terapia com evolução declarou segurança adequada, com incidência semelhante de eventos adversos e descontinuação em comparação ao placebo. O estudo fornece evidência robusta de que a redução intensiva e sustentada do colesterol LDL, por meio da inibição do PCSK9, previne eventos cardiovasculares maiores em indivíduos em prevenção primária ampliada, alinhando-se às análises de metarregressão da Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, que associam reduções proporcionais de eventos à magnitude da queda do colesterol LDL ao longo do tempo.